La co-immunoprecipitació (Co-IP) és un mètode clàssic per estudiar les interaccions de proteïnes basat en la interacció específica entre anticossos i antígens, igual que els experiments IP. El principi és que quan les cèl·lules es lisen en condicions no desnaturalitzants, les proteïnes presents al cos utilitzen l'afinitat entre anticossos i antígens per retenir les proteïnes que interactuen. Com que Co-IP es realitza en condicions experimentals no desnaturalitzants, la interacció natural entre proteïnes es manté en la major mesura, de manera que es pot comparar la interacció entre les proteïnes de reacció reals, però no es pot determinar si aquesta interacció és directa o indirecta.
L'experiment d'unió de proteïnes in vitro, també conegut com a experiment pull-down, és una tècnica de prova in vitro eficaç per validar el sistema de dos híbrids de llevats. A l'experiment desplegable, sovint s'utilitza el mètode de desplegament de proteïnes de fusió glutatió sulfhidril transferasa (GST) per identificar proteïnes desconegudes que poden interactuar amb proteïnes de fusió conegudes i per identificar si hi ha una interacció entre dues proteïnes conegudes. Tanmateix, els resultats del desplegament no poden reflectir realment la interacció entre proteïnes, perquè potser no necessàriament es troben a l'espai subcel·lular in vivo, de manera que no vol dir que s'hagin d'unir en condicions fisiològiques.
Els principis de pull-down i Co-IP són similars, tots dos utilitzen lligands d'afinitat per capturar proteïnes que interactuen. La diferència és que el pull-down utilitza una proteïna purificada i etiquetada com a esquer per unir-se a proteïnes que interactuen, que s'utilitza generalment per demostrar interaccions directes entre proteïnes; mentre que Co-IP utilitza anticossos fixos per capturar proteïnes que interactuen, que s'utilitza per demostrar la interacció entre dues proteïnes, però no descarta les interaccions indirectes mediades per una tercera proteïna.